图片引自https://www.technologynetworks.com/cancer-research/news/immune-cell-discovery-could-help-create-new-cancer-therapies-329038

纵观数十年来基础免疫学、遗传工程学、基因编辑技术和合成生物学领域的蓬勃发展，为T细胞免疫治疗的发展与应用提供了有益的发展契机。

近日，Cell特刊发表了题为 “The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies  ” 的观点文章。来自美国斯坦福大学癌症治疗中心的Crystal Mackall教授团队在文中分别总结了免疫细胞疗法在癌症，传染病和自身免疫疾病治疗中的应用，并且展望细胞免疫疗法的未来发展蓝图 (下图为总结)。

借助遗传工程技术手段，从癌症病人体内肿瘤浸润T细胞 (TILs) 获得的具有高度肿瘤反应性的T细胞受体 (TCRs) 可以在癌症患者的外周血的T细胞中高度表达。尽管这种TCR改造型T细胞为肿瘤治疗提供了有效新思路，它仍旧面临基因改造带来的脱靶效应和如何从TILs中获得安全高效的TCRs的一系列问题。通过同时给予免疫检查点治疗并且保证识别新抗原的TCR不需要亲和成熟，便可提供一定的安全性保障【1】。或者可以通过产生一系列识别白细胞抗原 (HLA) 等位基因上表达的肽段的TCRs并结合二代测序和主要组织相容性复合体 (MHC) 分型，可以来识别合适此TCRs治疗的患者。

癌症细胞治疗的另一大手段就是针对B细胞恶性肿瘤的嵌合抗原受体 (CAR) T细胞。CAR结合了细胞外抗原靶向域 (通常包括单链可变片段 (scFV) ，但可以利用任何抗原特异性结合物) 和细胞内信号域 (通常源自TCR) 。T细胞表达的CAR不受MHC的分型限制，无论HLA类型如何，均可用于患者，并且由于肿瘤导致的MHC下调而防止耐药。整合有CD28或4-1BB内域的CAR T细胞表现出显著的临床活性，然而，它们扩展速率 (CD28扩展更快)，峰值扩展级别 (CD28扩展程度更高) 以及持久性 (4-1BB持久性更强）等方面有所不同【2】。这也进一步需要考虑CAR治疗后复发和长期治疗等问题。因此，我们需要基于靶向特定肿瘤的特殊性，构建相对应的CAR T细胞治疗方案。

利用CD4胞外域识别艾滋病病毒 (HIV) Env蛋白的gp120亚基作为抗原结合域，从而识别被HIV感染的细胞将CAR T细胞治疗从癌症治疗延伸到了传染病治疗领域，包括增强CAR T细胞的持久性和改造其多特异性来克服病毒的异质性【3】。在一灵长类动物模型中，与造血干细胞 (HSCs)产生的猿猴免疫缺陷病毒 (SIV) 反应性CAR T细胞相比，从血液产生的CAR T表现更强的持久性，并在停止抗逆转录病毒治疗后避免了反弹性的病毒血症，因此更优选择源自 (HSCs) 的CAR T细胞 【4】。

针对自身免疫疾病的治疗，Cell特刊发表了题为Challenges, Progress, and Prospects of Developing Therapies to Treat Autoimmune Diseases 的观点文章。来自英国牛津大学的Lars Fugger和澳大利亚莫纳什大学的Jamie Rossjohn合作总结认为当前自身免疫疾病的治疗存在许多副作用，因此迫切需要精确的早期干预。

过往研究证明，调节T细胞 (Tregs) 可以抑制自身免疫疾病，一个最主要的安全性问题就是Tregs的稳定性，因为在特定炎症条件下，Tregs的效果可以从免疫抑制转变为免疫效应【5】。CAR 应用于Tregs可以提高其治疗效果和反应特异性。一项2009年的重要研究成果显示，当研究人员应用针对结肠炎小鼠模型中特异于2，4，6-三硝基苯磺酸的CAR Tregs时发现CAR Tregs以抗原特异性的方式分泌免疫抑制因子，有效减缓了结肠炎的症状【6】。CAR Treg治疗相较于效应CAR T细胞治疗的一个潜在优势是特定目标人群，这可能使得目标组织中Tregs的持续增长，持续存留和持久的免疫抑制作用。此外，CAR Treg的脱靶效应也较弱。CAR方法的一种变体采用了嵌合自身抗体受体 (CAAR) 的特异性，专门靶向病原性自身抗体的B淋巴细胞，该方法的有效性在慢性天胞疮临床前研究中有所体现，或许可以进一步推广到其他自身免疫疾病的应用当中【7】。

自美国FDA 2017年批准CAR T细胞疗法用于治疗B细胞恶性肿瘤以来，免疫细胞疗法就展现出极高的临床应用价值。结合基因编辑、转录因子异位表达、合成系统等一系列新型生物工程方法，也将为下一代免疫细胞疗法的发展注入新的能量与动力。