CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被 认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。
这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实 验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产 生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。
近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对CAR-T 细胞疗法取得的最新进展，小编进行一番盘点，以飨读者。
1.JCO：详解一项早期临床试验表明CAR-T细胞可有效治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤 doi:10.1200/JCO.20.01342
根据美国北卡罗来纳大学教堂山分校莱恩伯格综合癌症中心和贝勒医学院的研究人员领导的一项早期临床试验的结果，CAR-T细胞疗法，即对患者的T细胞进行重编程使之攻击癌细胞，首次被用于治疗霍奇金淋巴瘤，并取得了显著成功。相关研究结果于2020年7月23日在线发表在Journal of Clinical Oncology期刊上，论文标题为“Anti-CD30 CAR-T Cell Therapy in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma”。这项临床试验旨在确定该疗法对复发性霍奇金淋巴瘤患者的安全性和有效性。这些作者证实，该疗法是安全的，但也许更重要的是，该疗法对复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者也非常有效。在最高剂量水平的治疗下，该治疗使得大多数患者体内的肿瘤完全消失，几乎所有患者在治疗后都有临床获益。
2.Nat Immunol：新研究揭示具有RK基序的CAR-T细胞更能有效地杀死癌细胞 doi:10.1038/s41590-020-0732-3
在免疫系统中，T细胞的作用是消灭受感染的细胞或癌细胞。要做到这一点，它们必须识别威胁：被认为是外来的分子--所谓的抗原--与T细胞表面上的T细胞受体（TCR）结合。如今，在一项新的研究中，来自德国弗赖堡大学和拜罗伊特大学的研究人员成功地展示这种识别机制如何激活T细胞切换到攻击模式。相关研究结果于2020年7月20日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“Noncanonical binding of Lck to CD3ε promotes TCR signaling and CAR function”。论文通讯作者为弗赖堡大学的Susana Minguet博士。
T细胞受体是一个由许多单个蛋白组成的微型机器。当它识别到体内的受感染细胞或肿瘤细胞时，一种所谓的淋巴细胞特异性激酶就会在新发现的RK基序处与T细胞受体结合。这种结合开启了T细胞受体，从而将T细胞激活，使之成为杀伤细胞，从而消除威胁。Minguet谈到这一发现时说，“我们感到吃惊的是，这种RK基序以前从未被描述过。免疫学家研究T细胞受体已经超过30年了。”
3.Nat Biotechnol：通过代谢工程为细胞疗法提供一种新型的安全关闭开关
doi:10.1038/s41587-020-0580-6
作为一家开发新型的基于营养物的控制开关以解决与细胞疗法相关的安全问题的公司，Auxolytic公司近期宣布完成了它的一项基础性研究。相关研究结果于2020年7月13日在线发表Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“bolic engineering generates a transgene-free safety switch for cell therapy”。在这篇论文中，该公司与斯坦福大学医学院的研究人员合作，展示了它为为各种类型的细胞疗法开发出一种新型的安全“关闭”开关，当观察到严重的副作用时，利用这种安全开关就可能让医生减轻这些副作用。论文通讯作者为斯坦福大学医学院儿科教授Matthew Porteus博士。论文第一作者为斯坦福大学医学院博士后研究员Volker Wiebking博士。
这种关闭开关的工作原理是通过敲除细胞中的特定基因，从而使得细胞对特定营养物产生依赖才能生存下去。在实践中，患者会在细胞治疗的同时服用特定的营养物。如果出现严重的副作用，就会停止服用这种营养物，从而耗尽体内的治疗性细胞，减少或停止副作用。
论文共同作者、Auxolytic公司创始人James Patterson博士说，“细胞疗法已经成为治疗许多疾病的突破口，但每种类型的细胞疗法都与潜在的非常严重的不良事件有关，这限制了可以受益的患者数量，通常只用于病情严重或经过大量预先治疗的患者群体。鉴于这些挑战，我们相信我们开发控制开关的方法可能代表一种全新的方式来提高细胞治疗的安全性，同时又不会牺牲原始细胞的完整性。我们期待着与推进突破性细胞疗法的公司合作，以改进他们的产品，并扩大能够从中受益的患者数量。”
4.Clin Cancer Res：我国科学家发现靶向GPC3的CAR-T细胞有望治疗晚期肝细胞癌 doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-3259
来自中国上海交通大学医学院等研究机构的研究人员在之前的临床前研究中已证实靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican-3, GPC3）的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）有潜力治疗肝细胞癌（HCC）。在一项新的研究中，这些研究人员首次报告了靶向GPC3的CAR-T（下称GPC3 CAR-T）细胞疗法治疗HCC患者的结果。相关研究结果近期发表在Clinical Cancer Research期刊上，论文标题为“Chimeric Antigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results of Phase I Trials”。
在两项前瞻性的I期临床研究中，患有晚期GPC3+HCC（Child-Pugh A）的成年患者在环磷酰胺（cyclophosphamide）和氟达拉滨（fludarabine）诱导的淋巴细胞清除后接受自体GPC3 CAR-T细胞治疗。临床研究的主要目的是评估这种治疗的安全性。采用不良事件通用术语标准（4.03版）对临床研究中出现的不良事件进行分级。使用RECIST（1.1版）评估肿瘤反应。
到2019年7月24日的数据截止日，共有13名患者接受了中位数19.9×108个GPC3 CAR-T细胞治疗。这些研究人员分别在13、12和9名患者中观察到发热（pyrexia）、淋巴细胞计数减少和细胞因子释放综合征（CRS）。8名患者的CRS（1/2级）是可逆的。1例患者出现5级CRS。没有患者出现3/4级神经毒性。根据Kaplan-Meier方法，3年、1年和6个月的总生存率分别为10.5%、42.0%和50.3%。他们证实了两名出现了部分缓解。其中的一名病情持续稳定的患者在治疗44.2个月后仍然活着。GPC3 CAR-T细胞增殖与肿瘤反应呈正相关。
5.Clin Cancer Res：鉴定出预测CAR-T细胞疗法毒副作用的潜在因素
doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-1434
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已被证明是其他疗法遭遇失败的淋巴瘤患者的一种有价值的治疗方案。在临床试验中，这种细胞免疫疗法可以为将近40%的大B细胞淋巴瘤患者提供持久的缓解。尽管CAR-T细胞疗法取得了成功，但由于患者的癌症预后以及出现严重毒副作用或治疗相关死亡的风险，它可能并不是所有患者的最佳选择。在一项新的研究中，来自美国莫非特癌症中心等研究机构的研究人员鉴定出可能帮助医生在患者接受CAR-T细胞治疗之前了解他们是否有较高的严重不良事件风险的潜在因素。相关研究结果于2020年7月15日在线发表在Clinical Cancer Research期刊上，论文标题为“Tumor Microenvironment composition and severe cytokine release syndrome (CRS) Influence Toxicity in Patients with Large B Cell Lymphoma Treated with Axicabtagene Ciloleucel”。
细胞因子释放综合征和神经毒性等免疫介导的毒副作用的产生仍然是CAR-T细胞疗法所面临的一个共同挑战。对于这种疗法而言，患者自身的T细胞被提取出，在实验室中进行基因改造，然后再将它们输注回患者体内。这群经过基因改造的免疫细胞可用来寻找和攻击癌细胞。但是，这种免疫力的提升会导致大量的细胞因子释放到血液中，这可能导致患者出现发烧、心率加快、呼吸困难或低血压。
6.Nat Commun：CAR-T细胞疗法让一名横纹肌肉瘤患儿完全康复，已连续19个月保持健康无癌 doi:10.1038/s41467-020-17175-8
在一项评估用于癌症治疗的新型免疫治疗方案的临床试验中，一名患有横纹肌肉瘤（一种已扩散到骨髓的肌肉癌）的儿童，在使用经过基因改造靶向癌细胞表面上HER2蛋白的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）治疗后，没有发现癌症。这项临床试验由来自美国贝勒医学院、德克萨斯儿童医院和休斯顿卫理公会医院的研究人员开展。相关研究结果于2020年7月15日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Tumor response and endogenous immune reactivity after administration of HER2 CAR T cells in a child with static rhabdomyosarcoma”。
论文第一作者兼论文共同通讯作者、贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的儿科血液肿瘤学助理教授Meenakshi Hegde博士说，“这名儿童所患的癌症被认为是高风险的，这是因为它对标准化疗没有反应。因此，这名儿童是接受一种有前景的新型CAR-T细胞疗法的候选对象，这是一种个性化的免疫疗法，可以重新引导患者自身的免疫T细胞来识别和对抗肿瘤。”
7.Nat Commun：溶瘤病毒表达的I型干扰素会促进CAR-T细胞凋亡
doi:10.1038/s41467-020-17011-z
在一项新的研究中，来自美国梅奥诊所等研究机构的研究人员推测溶瘤病毒，尤其是VSVmIFNβ，具有激活促炎级联反应以改变肿瘤的细胞因子和趋化因子谱（chemokine profile）的内在特性，此外还具有经改造后可表达治疗性基因的可编程特性。这些特性将共同促进CAR-T细胞迁移到肿瘤中，并降低它们遭受的负调节。
与这一假设相一致的是，VSV对肿瘤的感染产生了富含CXCL10和CCL5的趋化因子谱，据预测这将非常有利于招募过继转移性的CAR-T细胞。然而，在利用EGFRvIII第三代CAR-T细胞治疗具有完全免疫能力的小鼠B16EGFRvIII肿瘤模型的过程中，他们发现了一个意想不到的拮抗机制，即VSVmIFNβ对肿瘤的感染与CAR-T细胞的严重受损相关。CAR-T细胞损失的大小与肿瘤中I型IFN的浓度成正比，而且在淋巴细胞剔除或自然杀伤细胞（NK）剔除的情况下，不表达I型IFN受体（IFNAR1）的CAR-T细胞对溶瘤病毒引起的这种损失大体上产生抵抗力。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Oncolytic virus-derived type I interferon restricts CAR T cell therapy”。
8.Nat Biotechnol：表达ADR的CAR-T细胞可避免遭受宿主免疫排斥
doi:10.1038/s41587-020-0601-5
经过改造的T细胞是对抗一系列恶性肿瘤的有效疗法，但目前的方法依赖于自体T细胞，而自体T细胞制造困难且昂贵。要开发不被受体免疫系统排斥的强效异体T细胞，需要消除T细胞反应和自然杀伤细胞（NK）反应，这是因为这些反应通过各种机制消除外来细胞。
在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院的研究人员对一种介导活化的T细胞和NK细胞清除的受体进行改造，从而阻止异体T细胞受到排斥。由此产生的异体免疫防御受体（alloimmune defense receptor, ADR）选择性地识别4-1BB，即一种由活化的淋巴细胞暂时上调表达的细胞表面受体。相关研究结果于2020年7月13日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“Engineered off-the-shelf therapeutic T cells resist host immune rejection”。
9.eLife：重磅！科学家开发出一种新型抗癌疗法—CAR-haNKs细胞疗法
doi:10.7554/eLife.54854
近日，一项刊登在国际杂志eLife上的研究报告中，来自美国国立耳聋和其它交流障碍研究所等机构的科学家们通过研究对自然杀伤免疫细胞进行工程化修饰，使其不仅能够杀灭小鼠机体的头颈癌肿瘤细胞，还能降低免疫抑制性髓样细胞的水平，免疫抑制性髓样细胞能促进肿瘤躲避宿主机体的免疫反应。
高度亲和性的自然杀伤细胞（haNKs）就能代表一种潜在的“现成”细胞疗法，其并不依赖于对患者自身免疫细胞的重编程，这种细胞能够大量产生并提供给所需要治疗的任何患者，然而肿瘤微环境中免疫抑制性髓系细胞的存在仍然是有效免疫疗法的障碍，包括基于haNK细胞的疗法等。为了解决这一问题，这项研究中，研究人员利用表达CAR的haNKs来靶向作用程序性死亡因子配体1（PD-L1，programmed death ligand 1），PD-L1是癌细胞和免疫抑制性髓细胞大量产生的一种因子，同时其也是抑制宿主机体免疫系统功能的罪魁祸首。
研究者Clint Allen表示，我们检测了工程化PD-L1 haNKs和普通haNKs在抵御人类和小鼠头颈癌细胞上的作用效果，结果发现，相比没有CAR的haNKs细胞而言，表达PD-L1 CAR的haNKs细胞能有效杀灭小鼠和人类机体的肿瘤细胞，而且即使之前已经接触过携带PD-L1的细胞，这种能力也能被保留下来，这就非常重要了，因为自然杀伤细胞被认为在杀灭靶点细胞后会被耗竭。
10.Nat Immunol：突破！揭秘CAR-T细胞疗法失败原因！竟因其无法破坏表达少量肿瘤抗原的癌细胞！doi:10.1038/s41590-020-0719-0
CAR-T细胞疗法是一种抵御癌症的革命性新武器，即将从患者机体血液中分离的T细胞经过遗传修饰，随后再输注到患者体内用来帮助攻击癌细胞；近日，一项刊登在国际杂志Nature Immunology上的研究报告中，来自维也纳医科大学等机构的科学家们通过研究揭示了为何CAR-T细胞无法破坏表达少量肿瘤抗原的癌细胞；当面对较低密度的抗原时，即使CAR-T细胞能以一种高效的方式来结合抗原，其也无法开启足够的胞内信号传导模式。
目前CAR-T细胞疗法已经被批准用于治疗B细胞淋巴瘤，在该疗法中，肿瘤细胞表面名为CD19的特殊蛋白能被“武装”好的CAR-T细胞所识别，如果CARs能与大量CD19分子接触，其就会迅速触发对肿瘤细胞的破坏程序，这类肿瘤识别是CAR-T细胞治疗的基础，同时也也能为患者提供一种新的治疗选择，特别是与当前标准疗法结合使用时（比如免疫化疗手段等），值得注意的是，这种疗法对于治疗对标准疗法高度耐药的淋巴瘤是非常有效的，其能够延长患者的存活期，而且还能让患者达到完全治愈的地步。
11.PNAS：识别特定类型短糖链的CAR-T细胞有望治疗一系列实体瘤
doi:10.1073/pnas.1920662117
一种称为CAR-T细胞疗法的方法已经成功地用于治疗淋巴瘤和白血病等血癌患者。它通过添加一种能识别癌细胞表面独特特征的抗体片段来对患者自身的T细胞进行基因改造。在一项新的研究中，来自美国伊利诺伊大学厄本那香槟分校、芝加哥大学和丹麦哥本哈根大学的研究人员报道，他们极大地拓宽了这种方法的潜在靶标：他们的经过基因改造的T细胞可以攻击来自人类和小鼠的各种实体瘤癌细胞。相关研究结果发表在2020年6月30日的PNAS期刊上，论文标题为“Structure-guided engineering of the affinity and specificity of CARs against Tn-glycopeptides”。
论文通讯作者、伊利诺伊大学厄本那香槟分校博士后研究员Preeti Sharma说，“癌细胞在其表面表达某些蛋白，这些蛋白是由于不同种类的突变而产生的。在这项研究中，我们正在研究附着某些短糖链的蛋白靶标。”
Sharma说，某些类型的癌细胞表面上异常短的糖链是由突变导致的，这些突变破坏了将这些糖链连接到蛋白上的分子途径。与这些异常的糖链结合的药物可以优先识别癌细胞，放过健康细胞。
12.Blood：二合一CAR-NK疗法，有效对抗多种癌症！
doi:10.1182/blood.2020006619
在癌症治疗方面，一些最有希望的进展集中在免疫疗法上，这些疗法可以提高患者的免疫系统来攻击癌症。但免疫疗法并不是对所有患者都有效，研究人员一直在寻找提高其有效性的方法。如今，位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的研究人员将两种免疫疗法结合成一种单一疗法，并在对人类细胞和小鼠的研究中发现，在治疗某些血癌(如白血病)方面，这两种疗法结合起来比单独治疗更有效。这项研究发表在Blood杂志网络版上。证据还表明，这种新方法可能比最近一种获得FDA批准的细胞免疫疗法--CAR-T细胞疗法--更安全。CAR-T细胞疗法是将免疫系统的T细胞改造成靶向肿瘤细胞。细胞免疫疗法最常用来治疗血癌，但也可以用于治疗一些实体瘤，如前列腺癌、肺肿瘤和黑色素瘤。
在这项新的研究中，科学家们利用了改造CAR-T细胞的技术，他们没有改造称为T细胞的特殊免疫细胞，而是用类似的技术改造称为自然杀伤细胞(NK)的不同免疫细胞。由此产生的免疫疗法结合了这两种策略的优点，并可能减少CAR-T细胞疗法有时会出现的副作用。例如，在一些患者中，CAR-T细胞疗法会引起细胞因子风暴，这是一种危及生命的免疫系统过度反应。
免疫疗法显示了癌症治疗的巨大前景，但研究人员需要让它们对更多的患者更有效、更安全。这种联合疗法建立在研究人员为白血病患者开发的使用自然杀伤细胞的治疗策略之上。他们可以给自然杀伤细胞增压，增强它们攻击癌细胞的能力。与此同时，研究人员可以利用CAR细胞疗法的基因工程方法，将自然杀伤细胞导向通常被NK细胞忽略的肿瘤靶点。它从根本上改变了NK细胞可以用来治疗的癌症类型，包括额外的血癌和潜在的实体瘤。
（文源：生物谷 Bioon.com）
